Хвороба Альцгеймера: генетичні дослідження

Деменція – це стан, коли у людини виникають порушення інтелектуальних функцій: проблеми з пам'яттю, сповільнене мислення або поведінкові розлади. До групи захворювань деменції входять: хвороба Альцгеймера, лобно-скронева деменція, деменція з тільцями Леві, судинна деменція. Механізм виникнення перших трьох пов'язаний з патологічним накопиченням специфічних білків у структурах головного мозку, а судинна деменція – з церебральною ішемією через патологічні зміни церебральних судин (інсульт, атеросклероз в анамнезі судин головного мозку або артеріальної гіпертензії).

Найпоширенішим захворюванням деменції є хвороба Альцгеймера (AD), яка викликає серйозні когнітивні дефіцити та значно ускладнює повсякденне функціонування. У групі пацієнтів віком від 65 років це найчастіше діагностований синдром деменції, який з віком зростає.

Види хвороби Альцгеймера

Хвороба Альцгеймера може бути спорадичною (SAD) або сімейною (FAD), коли, принаймні, у двох членів сім’ї раніше діагностовано хворобу Альцгеймера. Однак залежно від того, коли з’явилися перші симптоми, захворювання класифікують як хворобу Альцгеймера з раннім початком (EOAD, перші симптоми у віці до 65 років) або хвороба Альцгеймера з пізнім початком (LOAD, симптоми у віці від 65 років). За даними різних інформаційних джерел, сімейна форма хвороби Альцгеймера трапляється рідше та уражає близько 15–40% усіх пацієнтів. Переважає спорадична форма з багатофакторною етіологією та складним типом успадкування.

Стадії хвороби Альцгеймера

Розрізняють три стадії хвороби Альцгеймера:

 - Перша стадія пов'язана з прогресуючими проблемами з пам'яттю, що призводять до відсторонення пацієнта від соціального життя;
 - Друга стадія – коли до вищезгаданих розладів додаються марення або галюцинації.
 - Третя стадія – людина не може жити самостійно через значний дефіцит когнітивних функцій.

Діагностика хвороби Альцгеймера: візуалізація та лабораторні дослідження

Пацієнтам з підозрою на хворобу Альцгеймера слід проводити низку діагностичних досліджень, до яких відносять: лабораторні, інструментальні, психологічні (оцінка психічного стану за шкалою Mini Mental State Examination (MMSE, Mini) та неврологічні. Важливу роль у діагностиці хвороби Альцгеймера відіграють основні лабораторні дослідження, а саме: загальний аналіз крові, біохімічні дослідження (рівень гормонів щитоподібної залози, ліпідний профіль, креатинін, сечовина, вітамін В12, фолієва кислота, залізо, натрій, калій, кальцій, хлориди та ферменти печінки). Доцільно також проводити загальний аналіз сечі та серологічні дослідження для виключення інфікування патогенними мікроорганізмами.

Лабораторні дослідження доповнюють інструментальною діагностикою структур головного мозку: позитронно-емісійною томографією (ПЕТ), магнітно-резонансною томографією (МРТ) та функціональною магнітно-резонансною томографією (ФМРТ), завдяки яким можна оцінити структури мозку та визначити наявність патологічних змін – біомаркери хвороби Альцгеймера. Якщо інструментальне обстеження виявляє аномалії, діагностику розширюють лабораторним дослідженням цереброспінальної рідини та шукають дві форми білків: амілоїд β і тау-білок.

Амілоїд β має дві ізоформи: розчинну (амілоїд β40) і нерозчинну (амілоїд β42). Саме патологічна агрегація нерозчинної форми амілоїду β у структурах головного мозку у вигляді характерних амілоїдних бляшок порушує функції нейронів, що призводить до аномальних процесів очищення міжклітинних просторів мікрогліальними клітинами. Наслідком накопичення амілоїдних бляшок є порушення у роботі головного мозку, що призводить до когнітивних розладів. Тау-білок, який міститься у нервових клітинах, бере участь у формуванні цитоскелета й підтримує транспортування поживних речовин по нервових клітинах (аксональний транспорт). Накопичення великої кількості білка внаслідок його надмірного фосфорилювання призводить до утворення так званих нейрофібрилярних клубків, тобто скручених білкових фрагментів у нервових клітинах, що перешкоджає їхній здатності передавати сигнали.

Поєднання усіх вищевказаних тестів є золотим стандартом у діагностиці хвороби Альцгеймера, що дає змогу діагностувати та контролювати захворювання.

Тест годинника

Генетика хвороби Альцгеймера

Біохімічні дослідження і виявлення патологічних форм білка амілоїду β і тау-білка, відповідальних за виникнення симптомів хвороби Альцгеймера, стали поворотним моментом у пошуках генетичної основи цього захворювання. Це, своєю чергою, започаткувало молекулярні дослідження з аналізу послідовностей генів. Так, перші генетичні дослідження хвороби Альцгеймера стосувалися 4 генів: PSEN1, PSEN2, APP і APOE.

Останніми роками дослідження, проведені серед великих популяцій пацієнтів, підтвердили кілька взаємозв’язків між 4 генами та їхню участь у формуванні й розвитку хвороби Альцгеймера. Відомо, що алельний стан гена APOE не впливає на вік початку захворювання у випадках ранньої хвороби Альцгеймера з наявністю варіанта послідовності патогенної ДНК у гені PSEN1, але він суттєвий у пацієнтів з патогенним варіантом послідовності ДНК у гені АРР. Мутації PSEN1 призводять до надмірного виробництва амілоїду β42, який останніми роками визнано одним із патогенних факторів сімейної хвороби Альцгеймера.

Незважаючи на це, багато механізмів, що призводять до виникнення хвороби Альцгеймера, залишаються незрозумілими. Нові методи дослідження, зокрема секвенування наступного покоління (NGS), дають змогу обстежувати великі групи пацієнтів і виконувати панельні тести багатьох генів одночасно. Як наслідок, кількість генів з доведеним впливом на патогенез хвороби Альцгеймера та інших синдромів деменції постійно зростає. Автори опублікованої у журналі Nature у 2022 р. статті ідентифікували близько 75 нових генів, пов’язаних зі синдромами деменції, зокрема і хворобу Альцгеймера. Проведені дослідження також допомогли визначити спосіб успадкування деяких патогенних варіантів. Так, у випадках сімейних форм хвороби Альцгеймера домінував переважаючий тип успадкування, тоді як у випадках спорадичних форм знову виникав рецесивний тип успадкування або патогенетичні варіанти.

Підсумовуючи, можна стверджувати, що в результаті проведених досліджень з використанням сучасних методів за останнє десятиліття ми отримали багато нової інформації про генетичне походження та спосіб успадкування хвороби Альцгеймера, відкривши нові діагностичні можливості для пацієнтів та їхніх родин. Через те, що хвороба Альцгеймера уражає значну частину суспільства, раннє її виявлення та впровадження ефективної таргетної терапії дає пацієнтам шанс на ефективну терапію та запобігає їхньому відстороненню від соціального життя.

Хвороба Альцгеймера.
Визначення генотипу АРО Е (аполіпоротеїн Е). Гіперліпопротеїнемія ІІІ типу.

За матеріалами ALABlaboratoria